Ansteckende Form: Prionen, die Protein-only-Hypothese und die Krankheit ohne Erbgut

Der Aufhänger: Der Erreger, den man nicht töten konnte

In den 1960er-Jahren stand die Radiobiologin Tikvah Alper am Hammersmith Hospital in London vor einem Rätsel, das nicht ins Lehrbuch passte. Sie untersuchte den Erreger von Scrapie, einer seit dem 18. Jahrhundert bekannten Schafkrankheit, die das Gehirn der Tiere langsam in einen schwammartigen Zustand verwandelt. Alper tat, was man mit Krankheitserregern damals routinemäßig tat: Sie bestrahlte infiziertes Gewebe mit ultraviolettem und ionisierendem Licht. Die Logik war eiserner Standard der Molekularbiologie. Jeder bekannte Erreger – ob Virus, Bakterie oder Pilz – trägt sein Erbgut in Form von DNA oder RNA, und Nukleinsäuren sind gegenüber Strahlung empfindlich. Zerstört man das Erbgut, verliert der Erreger seine Fähigkeit, sich zu vermehren. Er ist tot.

Der Scrapie-Erreger aber ließ sich nicht töten. Dosen an UV- und Röntgenstrahlung, die jedes Virus zuverlässig unschädlich gemacht hätten, prallten an ihm ab. Er blieb infektiös. Er überstand außerdem Formaldehyd, kochendes Wasser und Behandlungen, die Nukleinsäuren zerlegen. Alper zog 1967 den einzig logischen, aber ungeheuerlichen Schluss: Wenn der Erreger unempfindlich gegenüber allem war, was Nukleinsäuren angreift, dann besaß er vielleicht gar keine.

Das war eine Häresie. Das zentrale Dogma der Molekularbiologie, wenige Jahre zuvor von Francis Crick formuliert, besagte, dass Information von der Nukleinsäure zum Protein fließt – niemals umgekehrt, und niemals ohne Nukleinsäure als Speicher. Ein Erreger, der sich vermehrt, ohne ein Gen zu besitzen, wäre so etwas wie ein Uhrwerk, das ohne Feder tickt. Der Mathematiker John Stanley Griffith wagte im selben Jahr eine noch kühnere Vermutung: Vielleicht sei der Erreger ein reines Protein, das sich selbst vervielfältigt, indem es ein normales Protein zwingt, seine Gestalt anzunehmen.

Es dauerte fünfzehn weitere Jahre, bis diese Idee einen Namen und einen hartnäckigen Fürsprecher fand. 1982 prägte der amerikanische Neurologe Stanley B. Prusiner den Begriff Prion, zusammengezogen aus „proteinaceous infectious particle" – ein infektiöses Teilchen aus Eiweiß. Er behauptete, dieses Teilchen sei „entirely devoid of nucleic acids", also vollständig frei von DNA und RNA. Die Fachwelt reagierte mit Spott und offener Feindseligkeit. Fünfzehn Jahre später, 1997, erhielt Prusiner für genau diese Idee den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Dazwischen liegt eine der lehrreichsten Geschichten der modernen Biologie: die Geschichte, wie eine Form ansteckend werden kann.

Das Kernkonzept: Gleiche Sequenz, andere Gestalt

Um zu verstehen, was ein Prion ist, muss man zunächst eine tief verwurzelte Intuition ablegen. Wir sind es gewohnt, dass die Eigenschaften eines Proteins durch seine Aminosäuresequenz bestimmt werden – die Reihenfolge der Bausteine, die wiederum in einem Gen kodiert ist. Zwei Proteine mit unterschiedlicher Sequenz sind unterschiedliche Proteine. Das ist richtig. Prionen zwingen uns aber, eine zweite, subtilere Ebene ernst zu nehmen: Ein und dieselbe Sequenz kann in mehr als einer stabilen dreidimensionalen Form existieren – und diese Formen können völlig verschiedene Eigenschaften besitzen.

Im Zentrum steht ein ganz normales, körpereigenes Protein: das zelluläre Prionprotein, abgekürzt PrP^C (das C steht für „cellular"). Es wird vom Gen PRNP kodiert, sitzt über einen fettartigen Anker an der Außenseite unserer Zellmembranen und findet sich in großer Menge auf Nervenzellen. Seine gesunde Form ist überwiegend aus α-Helices gebaut – jenen schraubenförmigen Spiralen, die zu den häufigsten Faltmustern von Proteinen gehören. In dieser Gestalt ist PrP^C löslich, beweglich und lässt sich von zellulären Enzymen, etwa der Protease K, problemlos zerlegen und recyceln. Es ist, kurz gesagt, ein unauffälliger Bürger der Zelloberfläche.

Die krankmachende Form trägt dieselbe Aminosäuresequenz – Buchstabe für Buchstabe identisch –, ist aber anders gefaltet. Sie heißt PrP^Sc (das Sc steht für „scrapie", die namensgebende Schafkrankheit). In ihr sind große Teile der α-Helices in β-Faltblätter umgeklappt, jene flachen, ausgestreckten Stränge, die sich leicht zu größeren Verbänden stapeln lassen. Diese Umfaltung verändert alles. PrP^Sc ist nicht mehr löslich, sondern klumpt zu unlöslichen Aggregaten und faserartigen Amyloiden zusammen. Es widersteht der Protease K, die seine gesunde Zwillingsform mühelos verdaut. Und – das ist der entscheidende Punkt – es ist ansteckend im wörtlichsten biochemischen Sinn.

Der Mechanismus, den die Protein-only-Hypothese postuliert, ist von beunruhigender Einfachheit. Trifft ein Molekül PrP^Sc auf ein normales PrP^C, so wirkt es wie eine Gussform. Es bindet an das gesunde Protein und zwingt es, seine eigene, β-faltblattreiche Gestalt anzunehmen. Aus einem PrP^Sc werden zwei; aus zwei werden vier. Die neue Form ist selbst wieder eine Gussform. Es ist eine Kettenreaktion der Umfaltung, eine sich selbst verstärkende Lawine, die keinen einzigen Buchstaben Erbgut benötigt. Die Information, die weitergegeben wird, steckt nicht in einer Sequenz von Basen, sondern allein in einer Faltung. Man vervielfältigt keine Nachricht, sondern eine Verformung.

Das ist der begriffliche Kern, an dem sich damals alles entzündete. Vererbung ohne Gene, Vermehrung ohne Kopieren einer Nukleinsäure, Information gespeichert in Geometrie statt in Chemie. Wer verstehen will, warum eine Sequenz überhaupt mehr als eine Form annehmen kann und warum das normalerweise nicht passiert, dem sei der Blick auf das grundsätzliche Problem der Proteinfaltung empfohlen (siehe Die Faltung des Lebens: Levinthals Paradox, Chaperone und wie Proteine ihre Form finden).

Teil 1: Die historische Spur – Schafe, Kannibalen und ein Ketzer

Die Krankheiten waren lange vor ihrer Erklärung bekannt. Scrapie beim Schaf ist seit mindestens dem 18. Jahrhundert dokumentiert; der Name rührt daher, dass sich befallene Tiere so heftig scheuern („to scrape"), dass sie sich die Wolle abschaben. In den 1920er-Jahren beschrieben die deutschen Neurologen Hans Gerhard Creutzfeldt und Alfons Maria Jakob unabhängig voneinander eine seltene, tödliche Hirnerkrankung des Menschen, die später ihren Namen tragen sollte: die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK). Niemand ahnte damals einen Zusammenhang zwischen der Schafseuche und dem menschlichen Leiden.

Die Brücke schlug ein Ereignis am anderen Ende der Welt. In den 1950er-Jahren untersuchte der amerikanische Arzt Daniel Carleton Gajdusek im Hochland von Papua-Neuguinea eine rätselhafte Krankheit unter dem Volk der Fore. Sie nannten sie Kuru, was in ihrer Sprache „Zittern" bedeutet. Die Betroffenen verloren die Kontrolle über ihre Bewegungen, litten unter unkontrollierbarem Lachen, verfielen und starben binnen Monaten. Auffällig war, dass vor allem Frauen und Kinder erkrankten, Männer nur selten. Die Lösung lag in einem Brauch: Die Fore ehrten ihre Toten, indem sie deren Leichname bei Trauerritualen verzehrten. Die Frauen und Kinder aßen dabei bevorzugt das Gehirn – das Gewebe mit der höchsten Erregerlast. Kuru war eine übertragbare Krankheit, weitergegeben über den Verzehr infizierten Nervengewebes.

Den entscheidenden Wink gab der Veterinärpathologe William Hadlow. Er hatte in einer Londoner Ausstellung Bilder von Kuru-Hirnen gesehen und erkannte sofort ihre verblüffende Ähnlichkeit mit dem, was er von Scrapie kannte: dieselbe schwammartige Durchlöcherung des Gewebes, dieselbe Zerstörung ohne die üblichen Zeichen einer Entzündung. In einem Brief an The Lancet 1959 schlug er vor, Kuru könnte wie Scrapie durch einen übertragbaren Erreger verursacht sein – und man solle versuchen, es auf Tiere zu übertragen. Gajdusek nahm den Hinweis auf und begann 1960 Übertragungsexperimente auf Schimpansen. Nach langen Inkubationszeiten erkrankten die Tiere tatsächlich. Der Beweis war erbracht: Kuru war infektiös. 1976 erhielt Gajdusek dafür den Nobelpreis. Man sprach von „langsamen Viren" (slow viruses), weil man sich einen Erreger ohne Nukleinsäure noch nicht vorstellen konnte.

In diese Landschaft platzte Stanley Prusiner. Als junger Arzt hatte er einen Patienten an CJK sterben sehen und war fasziniert von einem Erreger, der offenbar allen Regeln trotzte. Über Jahre reicherte er infektiöses Hamstergewebe an, um den Erreger dingfest zu machen. Was er isolierte, war kein Virus, sondern ein Protein. Als er 1982 seine Ergebnisse veröffentlichte und den Begriff „Prion" prägte, brach ein Sturm los. Kollegen warfen ihm vor, das zentrale Dogma zu verletzen; man vermutete eine verborgene, noch nicht gefundene Nukleinsäure; einige hielten die ganze Idee für einen Karrieretrick. Prusiner selbst hat später beschrieben, wie isoliert er sich in dieser Zeit fühlte. Doch die Beweise häuften sich: Man fand das PRNP-Gen, das das normale Protein kodiert; man zeigte, dass Tiere ohne dieses Gen gar nicht an Scrapie erkranken konnten (denn es gab kein Substrat zum Umfalten); man wies die charakteristische Umfaltung nach. 1997 verlieh das Nobelkomitee Prusiner den Preis „für seine Entdeckung der Prionen – ein neues biologisches Prinzip der Infektion".

Es ist erwähnenswert, dass diese Nobel-Geschichte auch Schatten kennt. Gajdusek wurde Jahre nach seinem Preis wegen Kindesmissbrauchs verurteilt. Und die Wissenschaftshistorie diskutiert bis heute, ob Vorarbeiten anderer – Alper, Griffith, Hadlow – bei der Preisvergabe angemessen gewürdigt wurden. Wissenschaft ist eine menschliche Unternehmung, und ihre Heldengeschichten sind selten so sauber, wie sie im Rückblick erscheinen.

Teil 2: Das Molekül – zwei Gestalten eines Gens

Kehren wir zur Biochemie zurück, denn hier liegt die eigentliche Schönheit der Sache. Das Gen PRNP liegt beim Menschen auf Chromosom 20 und kodiert ein kurzes Protein von rund 250 Aminosäuren. Nach seiner Herstellung wird es an die Außenseite der Zellmembran transportiert und dort über einen sogenannten GPI-Anker (eine Glykolipid-Verbindung) festgehalten. Besonders reichlich findet es sich auf Nervenzellen. Was PrP^C im gesunden Zustand eigentlich tut, ist bis heute nicht restlos geklärt – man diskutiert Rollen bei der Kupferbindung, beim Schutz vor oxidativem Stress und bei der Signalübertragung zwischen Zellen. Ich bin der Meinung, dass diese offene Frage nach der normalen Funktion oft zu wenig betont wird: Wir kennen die Krankheit besser als das gesunde Protein, das sie verrät.

Die gesunde Faltung von PrP^C ist gut vermessen. Ihr strukturierter Teil besteht aus drei α-Helices und einem kurzen, zweisträngigen β-Faltblatt; ein langer vorderer Abschnitt bleibt beweglich und ungeordnet. Dieses Protein ist löslich und wird im normalen Zellstoffwechsel laufend auf- und abgebaut.

Die krankhafte Form PrP^Sc entsteht aus exakt demselben Molekül durch nichts weiter als eine Änderung der Faltung. Der Anteil der β-Faltblätter steigt dramatisch, der Anteil der α-Helices sinkt. Diese scheinbar kleine geometrische Verschiebung hat drastische Folgen, die man in einer Gegenüberstellung am besten fasst:

Die letzte Zeile ist der Angelpunkt. PrP^Sc „vermehrt" sich nicht, indem es Kopien seiner selbst neu baut – das täte ein Gen. Es vermehrt sich, indem es bereits vorhandenes gesundes PrP^C ergreift und in seine eigene Gestalt zwingt. Für diesen Vorgang gibt es zwei gängige Modelle. Im Templat-gesteuerten Umfaltungsmodell wirkt ein einzelnes PrP^Sc-Molekül wie eine Schablone und drückt einem einzelnen PrP^C seine Form auf. Im keimabhängigen Polymerisationsmodell ist erst ein kleiner Kristallisationskeim aus mehreren Molekülen die eigentliche Gussform, an die sich weitere Monomere anlagern und dabei umfalten; bricht das wachsende Aggregat in Stücke, entstehen neue Keime, und die Ausbreitung beschleunigt sich exponentiell. Die heutige Evidenz spricht dafür, dass die reale Prionenvermehrung Züge beider Modelle trägt.

So elegant das klingt: Die Umfaltung erklärt zugleich, warum diese Krankheiten so grausam sind. Die entstehenden Amyloid-Aggregate lassen sich von der Zelle nicht mehr abbauen. Sie sammeln sich an, stören und töten Nervenzellen und hinterlassen jene schwammartigen Löcher, die dem gesamten Krankheitsbild seinen Namen gegeben haben: transmissible spongiforme Enzephalopathien, übertragbare schwammartige Hirnerkrankungen.

Teil 3: Der Beweis und sein Widerstand

Eine so radikale These verlangt einen strengen Beweis, und die Fachwelt hatte recht, ihn einzufordern. Der schärfste Einwand lautete: Vielleicht steckt in den Prionen-Präparaten doch eine winzige, gut versteckte Nukleinsäure – ein Virus, das man bloß noch nicht gefunden hat. Solange auch nur die theoretische Möglichkeit bestand, war die Protein-only-Hypothese nicht bewiesen, sondern nur nahegelegt.

Der Goldstandard des Beweises hieß deshalb: synthetische Prionen. Wenn man ein Prionprotein im Reagenzglas aus rein rekombinanten, in Bakterien hergestellten Bausteinen zusammensetzt – Bausteine, die garantiert keine tierische Nukleinsäure enthalten –, es zur krankhaften Faltung bringt und damit ein gesundes Tier infiziert, dann bleibt für einen verborgenen Virus kein Platz mehr. Genau dieser Nachweis gelang in den 2000er-Jahren. Aus rekombinantem Prionprotein hergestellte Fibrillen lösten bei Mäusen echte, übertragbare Prionenkrankheit aus. Parallel entwickelten Claudio Soto und andere die Protein-Misfolding-Cyclic-Amplification (PMCA), ein Verfahren, das die Prionenvermehrung im Reagenzglas nachbildet: Man gibt eine winzige Menge PrP^Sc zu einem Überschuss an gesundem PrP^C, lässt es umfalten, zerkleinert die Aggregate mit Ultraschall zu neuen Keimen und wiederholt den Zyklus. Das Ergebnis ist eine Kettenreaktion, konzeptionell verwandt mit der PCR, nur dass hier keine DNA, sondern eine Faltung vervielfältigt wird.

Damit war die Grundthese gesichert – aber die Geschichte wurde komplizierter, nicht einfacher. Es zeigte sich, dass reines rekombinantes Protein allein oft nur schwer voll infektiöse Prionen bildet. In vielen Systemen braucht es Cofaktoren: bestimmte Lipide, negativ geladene Moleküle wie Glykosaminoglykane oder sogar kleine Mengen an Nukleinsäure, die als Gerüst die richtige Faltung erleichtern. Das ist keine Widerlegung der Protein-only-Hypothese – die Information über den Krankheitstyp steckt weiterhin im Protein, nicht in diesen Helfern –, aber es ist eine Verfeinerung. Ich bin der Meinung, dass die ehrlichste heutige Formulierung lautet: Das Protein trägt und überträgt die krankmachende Information, doch es faltet sich in der lebenden Zelle selten völlig allein.

Am eindrucksvollsten belegt wird die Protein-only-Idee durch ein Phänomen, das ohne sie schlicht unerklärlich ist: Prionenstämme. Von ein und demselben PRNP-Gen, in ein und demselben Tier, gibt es verschiedene Prionenvarianten, die sich zuverlässig unterschiedlich verhalten – andere Inkubationszeiten, andere befallene Hirnregionen, andere biochemische Signaturen. In der klassischen Genetik erklärt man solche Stammunterschiede über Sequenzunterschiede im Erbgut. Hier aber ist die Sequenz identisch. Der einzige Ort, an dem die Stamminformation stecken kann, ist die Faltung selbst: Verschiedene Stämme sind verschiedene, jeweils stabil weitergegebene dreidimensionale Konformationen desselben Moleküls. Eine Form, die sich selbst repliziert und dabei Varianten mit stabiler Vererbung hervorbringt – das ist beinahe eine Karikatur des Lebens, gebaut aus einem einzigen Protein.

Teil 4: Die menschlichen Krankheiten – vier Wege in dasselbe Verhängnis

Beim Menschen tritt die Prionenkrankheit in mehreren Erscheinungsformen auf, die sich nach ihrer Herkunft ordnen lassen. Die häufigste ist die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, und man unterscheidet vier Wege, auf denen sie entsteht.

Sporadisch ist mit etwa 85 Prozent der Fälle die mit Abstand häufigste Form. Sie tritt ohne erkennbare äußere Ursache und ohne familiäre Vorbelastung auf, meist um das 60. Lebensjahr. Man nimmt an, dass sich in seltenen Fällen ein einzelnes PrP^C-Molekül spontan falsch faltet und die Lawine auslöst – ein biochemischer Zufall, der wahrscheinlicher wird, je länger ein Gehirn Proteine produziert. Die sporadische CJK ist selten (etwa ein bis zwei Fälle pro einer Million Menschen und Jahr), aber weltweit gleichmäßig verteilt.

Familiär oder genetisch bedingt sind rund 10 bis 15 Prozent der Fälle. Hier trägt der Betroffene eine Mutation im PRNP-Gen, die das Prionprotein von Geburt an instabiler macht und die spontane Fehlfaltung wahrscheinlicher. In diese Gruppe gehören neben der familiären CJK auch das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die tödliche familiäre Schlaflosigkeit (Fatal Familial Insomnia, FFI) – eine besonders gespenstische Krankheit, bei der die Betroffenen zunehmend die Fähigkeit zu schlafen verlieren und binnen Monaten bis Jahren daran sterben. Dass eine einzige Punktmutation im Erbgut über den Faltungsweg eines Proteins entscheidet, verbindet die Prionenwelt unmittelbar mit der klassischen Genetik (zum Umschreiben von Genen siehe Die programmierbare Schere: CRISPR und die Umschrift des Lebens).

Iatrogen, also durch ärztliches Handeln übertragen, ist eine kleine, aber tragische Gruppe. Prionen sind außerordentlich widerstandsfähig gegen die üblichen Sterilisationsverfahren – genau die Eigenschaft, die Alper einst verblüffte. So kam es zu Übertragungen über kontaminierte neurochirurgische Instrumente, über Hornhaut- und Hirnhauttransplantate und, besonders folgenreich, über Wachstumshormon, das man früher aus den Hypophysen Verstorbener gewann. Diese Fälle haben die Medizin gelehrt, dass gewöhnliches Autoklavieren gegen Prionen nicht genügt.

Variant schließlich ist jene Form, die in den 1990er-Jahren Schlagzeilen machte und den vierten Weg eröffnete: die Übertragung von einer anderen Spezies.

Ein Schlüssel zum Verständnis all dieser Formen ist eine winzige Stelle im PRNP-Gen: Codon 129. An dieser Position kann das Protein natürlicherweise entweder die Aminosäure Methionin (M) oder Valin (V) tragen. Jeder Mensch erbt zwei Kopien, ist also MM, MV oder VV. Dieser harmlos erscheinende Buchstabentausch beeinflusst massiv, wie anfällig jemand für bestimmte Prionenkrankheiten ist und welchen Verlauf sie nimmt. Bei der varianten CJK ist der Befund geradezu drastisch: Nahezu alle neuropathologisch gesicherten Fälle traten bei Menschen mit dem Genotyp MM auf. Die Faltung eines Proteins und ein einzelner Buchstabe im Gen entscheiden gemeinsam über Leben und Tod.

Teil 5: Der Rinderwahn und die Artbarriere

Die variante CJK ist untrennbar mit einer der größten Lebensmittelkrisen des 20. Jahrhunderts verbunden: der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE), im Volksmund „Rinderwahnsinn". In den 1980er-Jahren breitete sich in britischen Rinderbeständen eine Prionenkrankheit aus. Ihre Ursache lag in der Fütterungspraxis: Man verarbeitete Schlachtabfälle, darunter Nervengewebe, zu Tiermehl und verfütterte es an Rinder – Pflanzenfresser, denen man so unbemerkt infektiöses Gewebe ihrer eigenen Art verabreichte. Die Prionen überstanden die Verarbeitung und breiteten sich über die Futterkette aus.

Die entscheidende und lange umstrittene Frage war, ob diese Rinderprionen auch den Menschen befallen könnten. Hier kommt ein zweiter zentraler Begriff ins Spiel: die Artbarriere (species barrier). Prionen übertragen sich nicht beliebig zwischen Arten. Je unähnlicher die Prionprotein-Sequenzen zweier Spezies sind, desto schwerer fällt es dem Erregerprotein der einen Art, das Wirtsprotein der anderen umzufalten. Diese Barriere ist keine unüberwindliche Mauer, sondern ein Widerstand – manchmal fast undurchlässig, manchmal nur ein Verzögerer. Im Fall von BSE erwies sich die Barriere zum Menschen als niedrig genug, um durchbrochen zu werden.

Ab 1996 traten in Großbritannien die ersten Fälle einer neuartigen CJK auf, die sich vom sporadischen Typ unterschied: Die Betroffenen waren auffallend jung, oft unter 30, und der Krankheitsverlauf wich ab. Aufwändige Studien zeigten, dass die variante CJK durch dasselbe Prion verursacht wird wie BSE. Der Mensch hatte sich über den Verzehr infizierten Rindfleischs angesteckt. Insgesamt blieb die Zahl der Todesfälle mit gut zweihundert weltweit – die meisten davon in Großbritannien – weit unter den anfänglichen Katastrophenszenarien; die Artbarriere und die langen Inkubationszeiten haben Schlimmeres verhindert. Doch die Krise veränderte die Lebensmittelsicherheit dauerhaft: Verfütterungsverbote, Entfernung von Risikomaterial, Überwachungsprogramme. Sie führte auch drastisch vor Augen, dass die Faltung eines einzigen Proteins eine ganze Volkswirtschaft erschüttern kann.

Teil 6: Die große Verallgemeinerung – prionenartige Ausbreitung überall

Die vielleicht folgenreichste Wendung dieser Geschichte ist die jüngste. Denn was, wenn der prionenartige Mechanismus – die Templat-gesteuerte Umfaltung und Ausbreitung von Protein zu Protein – nicht auf die klassischen Prionenkrankheiten beschränkt ist? Genau das legt die Forschung der letzten beiden Jahrzehnte nahe.

Bei den großen neurodegenerativen Krankheiten geht es fast immer um fehlgefaltete, verklumpende Proteine: Amyloid-β und Tau bei der Alzheimer-Krankheit, α-Synuclein bei der Parkinson-Krankheit, TDP-43 bei bestimmten Formen der Demenz und der amyotrophen Lateralsklerose. Über Jahre galt die Aggregation dieser Proteine als eine Art passiver Müllablagerung. Heute mehren sich die Belege, dass sie sich aktiv nach einem prionenähnlichen Prinzip ausbreitet: Ein fehlgefaltetes Molekül wirkt als Keim (seed), der benachbarte, gesunde Moleküle in dieselbe fehlerhafte Form zwingt; diese Aggregate wandern von Nervenzelle zu Nervenzelle und tragen die Fehlfaltung schrittweise durch das Gehirn. Das erklärt, warum sich die krankhaften Ablagerungen bei Alzheimer und Parkinson in einem so charakteristischen räumlichen Muster ausbreiten.

Zwei wichtige Klarstellungen sind hier nötig, und ich bin der Meinung, dass man sie nicht oft genug betonen kann. Erstens: „prionenartig" heißt nicht „ansteckend". Es gibt keinen belastbaren Beleg, dass sich Alzheimer oder Parkinson wie eine Infektionskrankheit von Mensch zu Mensch übertragen. Der Mechanismus der Ausbreitung innerhalb eines Gehirns ähnelt dem der Prionen; die Übertragbarkeit zwischen Organismen tut es nicht. Zweitens ist vieles davon noch aktive, teils umstrittene Forschung – überzeugende Zellkultur- und Tierexperimente, aber weniger direkte Beweise beim Menschen. Trotzdem hat diese Perspektive das Denken über Neurodegeneration verändert und neue Therapieideen eröffnet: Wenn man die Ausbreitung der Keime unterbräche, könnte man vielleicht das Fortschreiten stoppen.

Noch überraschender ist eine Einsicht, die die Prionen von reinen Krankheitserregern zu einem allgemeinen biologischen Prinzip erhebt. Der Biologe Reed Wickner zeigte in den 1990er-Jahren, dass Bäckerhefe funktionelle Prionen besitzt. Das bekannteste, [PSI+], ist eine selbstvermehrende Amyloidform des Proteins Sup35, das normalerweise die Proteinproduktion an den richtigen Stellen beendet. Faltet Sup35 in die Prionenform um, verändert das die Genexpression der Hefe – und diese Änderung wird über die Faltung an Tochterzellen vererbt, ganz ohne Änderung der DNA. Hier ist das Prion kein Killer, sondern ein epigenetischer Schalter, ein vererbbares Merkmal, das in der Faltung eines Proteins gespeichert ist. Es gibt sogar Hinweise auf physiologisch nützliche Prionen bei Tieren, etwa auf ein prionenartiges Protein (CPEB), das bei der Verfestigung von Langzeiterinnerungen eine Rolle spielen könnte.

Damit schließt sich ein gedanklicher Kreis. Das, was 1967 als undenkbare Häresie begann – Information, die in der Gestalt eines Proteins gespeichert und über dessen Gestalt weitergegeben wird –, erweist sich als ein Grundmuster der Biologie, das mal tötet, mal vererbt und mal erinnert. Die Sprache des Lebens kennt nicht nur die vier Buchstaben der Nukleinsäuren (deren Übersetzung in Proteine an anderer Stelle beschrieben ist, siehe Die Maschine aus RNA: Das Ribosom, das Ribozym und die Übersetzung des genetischen Codes). Sie kennt auch eine zweite, geometrische Schrift: die Faltung.

Frameworks: Zwei Ordnungsraster

Zur besseren Orientierung fasse ich die beiden zentralen Klassifikationen zusammen. Zuerst die vier Wege, auf denen die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit entsteht:

Und die Kette der Kernbegriffe, an der man die ganze Argumentation aufhängen kann: ein Gen (PRNP), zwei Formen (PrP^C und PrP^Sc), ein Mechanismus (Templat-gesteuerte Umfaltung), keine Nukleinsäure, viele Stämme (kodiert in der Faltung), eine Barriere (zwischen den Arten) und eine Verallgemeinerung (prionenartige Ausbreitung bei Alzheimer, Parkinson und in der Hefe).

Erkenntnis zum Mitnehmen

Die eigentliche Lektion der Prionen ist keine über eine seltene Krankheit, sondern über die Natur der Information selbst. Wir sind darauf trainiert, biologische Information mit Sequenz gleichzusetzen – mit der Reihenfolge der Basen in der DNA, der Buchstaben in einem Gen. Prionen zeigen, dass Information auch in Struktur stecken kann: Ein und dieselbe Sequenz kann mehr als eine stabile Form annehmen, und diese Form kann sich selbst reproduzieren, weitergeben und in Varianten differenzieren. Die Faltung ist eine zweite Ebene der Vererbung, die neben der Sequenz existiert.

Der praktische Handlungsanstoß, den ich aus dieser Geschichte ziehe, ist ein Denkwerkzeug: Wenn ein System sich unerwartet verhält, lohnt die Frage, ob es nicht nur eine falsche Information gibt, sondern einen falschen Zustand, der sich selbst weiterträgt. Prusiners Gegner suchten jahrelang nach einem versteckten Gen, weil sie überzeugt waren, jede Vermehrung brauche einen Sequenzspeicher. Sie suchten am falschen Ort, weil sie eine Grundannahme für ein Naturgesetz hielten. Wer in der Softwarearchitektur einen sich selbst verstärkenden Fehlerzustand debuggt, in der Biologie eine Ausbreitung ohne Erreger beobachtet oder in einer Organisation eine Fehlkultur untersucht, die sich von Mensch zu Mensch weiterträgt, sollte die Prionen im Hinterkopf haben: Manchmal ist nicht der Inhalt ansteckend, sondern die Form.

Reflexionsfrage

Wenn eine bloße Faltung – ohne ein einziges Gen – Information speichern, sich vervielfältigen und in stabilen Varianten weitervererben kann, wo genau verläuft dann die Grenze zwischen „lebendig" und „nicht lebendig"? Und würden wir ein sich selbst replizierendes Muster, das weder Stoffwechsel noch Erbgut besitzt, überhaupt erkennen, wenn wir ihm begegneten – oder hielten wir es, wie einst den Scrapie-Erreger, schlicht für unmöglich?

Querverweise im Vault

• Die Faltung des Lebens: Levinthals Paradox, Chaperone und wie Proteine ihre Form finden – warum ein Protein überhaupt eine Form findet und weshalb Fehlfaltung möglich ist.
• Die Maschine aus RNA: Das Ribosom, das Ribozym und die Übersetzung des genetischen Codes – wie die Sequenzinformation der Gene überhaupt in Proteine übersetzt wird.
• Die programmierbare Schere: CRISPR und die Umschrift des Lebens – wie Mutationen im Erbgut, etwa im PRNP-Gen, entstehen und geändert werden können.
• Der Countdown im Zellkern: Telomere, Telomerase und die Uhr des Alterns – ein weiterer molekularer Blick auf Alterung und neurodegenerative Prozesse.

Quellen

• Nobel Prize in Physiology or Medicine 1997 – Press release (Stanley B. Prusiner), NobelPrize.org: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1997/press-release/
• Zabel, M. D. & Reid, C.: A brief history of prions, Pathogens and Disease / PMC (2015): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4626585/
• Liberski, P. P. et al.: Kuru, the First Human Prion Disease, Viruses 11(3):232 / PMC (2019): https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6466359/
• Conformational conversion of prion protein in prion diseases, Acta Biochimica et Biophysica Sinica 45(6):465 (2013): https://academic.oup.com/abbs/article/45/6/465/1298
• Goedert, M. et al.: Like prions: the propagation of aggregated tau and α-synuclein in neurodegeneration, Brain 140(2):266 (2017): https://academic.oup.com/brain/article/140/2/266/2669395
• Wickner, R. B. et al.: Yeast and Fungal Prions, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 8(9):a023531 (2016): https://cshperspectives.cshlp.org/content/8/9/a023531.full.pdf

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